В 2004 году CBR125R с заводским кодом JC34, заменил двухтактный NSR125R в модельном ряду Honda. В соответствии с экологическим нормами тех лет, целью производителя стала остановка производства двухтактных двигателей. Новый мотоцикл оснащен одноцилиндровым четырехтактным мотором с рабочим объемом 125 см³ и карбюратором. Так же было разработано водяное охлаждение, которое в то время было нетипичным для двигателя столь малого объема.

Низкая цена и возможность использовать в возрасте 16 лет с водительскими правами категории A1 на европейских дорогах, сделали аппарат очень популярным среди молодежи. В 2004 это был самый продаваемый 125 кубовый мотоцикл в Германии. Это также является одной их основных причин лидирующей позиции Honda в этом сегменте.

Производство на заводе в Таиланде (Honda Motorcycle Thailand) и использование недорогих производных материалов (таких, как шины, относительно неизвестного производителя IRC), а также применение деталей от других моделей (например спидометр) позволили максимально снизить стоимость CBR125R.

Внешне первое поколение напоминало CBR600F4i. 

Цветовая схема Repsole была введена в 2005 году.